DNAメチル化と胃発がんリスク予測

我々は、胃の強力な発がん因子であるヘリコバクター・ピロリ（ピロリ菌）感染による慢性炎症がDNAメチル化異常を誘発すること、また、正常胃粘膜に蓄積したDNAメチル化異常の量（DNAメチル化レベル）は胃発がんリスクと相関することを示してきた。胃以外でも、食道・大腸・肝臓・乳腺等で、非がん部組織にDNAメチル化異常が蓄積することが発がんと関連していることが示されている（Ushijima, 2007、Hattori and Ushijima, 2016）。
我々は、これらの知見に基づき、正常胃粘膜でのDNAメチル化レベルを用いた胃発がんリスク診断を実用化しようと努力している。そのための前向き臨床研究の対象としては、ピロリ菌除菌後の健康人での初発胃がんのリスク診断（赤枠内）、及び、早期がんに対して内視鏡的切除術を施行された胃がん患者での異時性多発胃がん（新たな別の胃がん）のリスク診断（青枠内）が考えられる（図）。2008年、まずは、異時性多発胃がんの高危険群であり、慎重な追跡が負担となっている胃がん患者（青枠内）について、多施設共同前向き研究を行った。ピロリ菌除菌が保険適用になった2013年からは、除菌後の健康人（赤枠内）についても、多施設共同前向き研究を開始した。

我々が開発しているDNAメチル化レベルを用いた発がんリスクの診断技術は、慢性炎症を原因とする他のがん（肝がん、潰瘍性大腸炎由来の大腸がんなど）にも応用できると期待される。

図　非がん部胃粘膜に蓄積したメチル化レベルによる胃発がんリスク予測 　　ピロリ菌の感染により慢性炎症が起きている胃粘膜では、DNAメチル化異常が強く誘発されている。ピロリ菌がいなくなった後、胃粘膜にどのくらいのDNAメチル化異常が残っているかによって、その人が将来胃がんに罹る危険度が予測できる。発がんリスク予測の対象には、一度胃がんになった人に新たな別の胃がんができる場合（青枠内）と、ピロリ菌がいなくなったあとの健康人に初めて胃がんができる場合（赤枠内）がある。

胃がん治療後の異時性多発胃がんのリスク予測

ピロリ菌感染歴のある早期胃がん内視鏡治療後の胃がん患者を対象に、除菌後に非がん部胃粘膜について3つの遺伝子（miR-124a-3、EMX1、NKX6-1）のメチル化レベルを測定した。その後毎年1回の内視鏡検査により平均5年の経過観察を行って、別の新たな胃がん（異時性多発胃がん）の発生を調べた。その結果、経過観察を行えた795名のうち、異時性多発胃がんは133名に発生し、登録時の見落としの可能性のある胃がんを除いても116人に発生した。3つの遺伝子のうちどれかひとつの遺伝子のメチル化レベルにより患者を4つのグループに分けて、胃がんの発生しやすさを比べた。その結果、miR-124a-3遺伝子において、メチル化異常の程度が最も高かったグループの人は、最も低かったグループの人と比べて3倍胃がんになりやすいことが分かった（胃がん危険因子で調整した多変量解析）。他のふたつの遺伝子を用いても同様の結果が得られた。

 

図　DNAメチル化異常の程度による異時性多発胃がん発生率の違い 　　縦軸は異時性多発胃がん累積発生率、横軸は経過観察期間を示す。miR-124a-3遺伝子のメチル化レベルにより4段階で分けたとき、メチル化レベルが最も高かったグループ（Q4：赤色）は最も低かったグループ（Q1：緑色）と比べて、有意に高い胃がん累積発生率を示した。また、既知の胃がん危険因子で調整しても最高群では最低群と比べ3倍胃がんになりやすいことが分かった。

除菌後の健康人における胃がんのリスク予測

2013年にピロリ菌除菌が保険適用になったことを受け、ピロリ菌除菌後の健康人を対象に、正常胃粘膜メチル化レベルの測定により胃がんリスクを予測する多施設共同前向き臨床研究を全国68施設で開始した（図）（本研究への参加登録は2019年5月31日で終了、現在経過観察中）。その理由は、ピロリ菌除菌後でも一定の確率で胃がんが発生する（年率0.4-0.5%）にも関わらず、除菌により胃発がんリスクがなくなったと誤解して検診を受けなくなってしまう人がいること、逆に、ほとんど危険がないのに心配が晴れない人もいることである。本研究では、除菌後の正常胃粘膜のメチル化レベルを測定し、原則毎年1回の内視鏡検査により5年間経過観察を行い、メチル化レベルと胃がん発生との関係を明らかにする予定である。この研究の結果が出れば、胃粘膜のメチル化レベルにより、自分の胃発がんリスクが高いのか低いのかが、ある程度正確に分かるようになると期待される。

研究の詳細はUMINでも閲覧できる。（UMIN000016894:https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000019470)

 

図　ピロリ菌除菌後健康人を対象とした臨床研究協力施設

都道府県別研究協力施設一覧

北海道
さっぽろ白石内科消化器クリニック

東京都
国立がん研究センター中央病院、日本橋大三クリニック、東京大学医学部附属病院、虎の門病院、一志胃腸科クリニック、日本医科大学付属病院

神奈川県
徳州会湘南鎌倉総合病院

千葉県
亀田総合病院

静岡県
浜松医科大学医学部附属病院、浜松医療センター、JA静岡厚生連遠州病院、磐田市立総合病院

富山県
富山大学附属病院、富山県済生会富山病院、高岡市民病院、厚生連高岡病院

新潟県
上越総合病院

滋賀県
滋賀医科大学医学部附属病院、JCHO滋賀病院

広島県
広島大学病院、国立病院機構呉医療センター、国立病院機構広島西医療センター、県立広島病院、県立安芸津病院、広島市立安佐市民病院、市立三次中央病院、広島記念病院、呉共済病院、済生会広島病院、中国労災病院、広島赤十字・原爆病院、庄原赤十字病院、広島総合病院、尾道総合病院、吉田総合病院、JR広島病院、三菱三原病院、マツダ病院、呉市医師会病院、安芸太田病院、本郷中央病院、河村内科消化器クリニック、益田内科胃腸科医院

大分県
大分大学医学部付属病院、有田胃腸病院、大分県厚生連鶴見病院、あべ胃腸内視鏡クリニック

長崎県
長崎県壱岐病院

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